Kombinera läkemedel nödvändigt för att bromsa hjärntumörer hos barn

Forskare från Uppsala universitet har, i samarbete med flera amerikanska kollegor, hittat en akilleshäl för den vanligaste formen av elakartade barnhjärntumörer. Genom att kombinera två sorters läkemedel går det att samtidigt angripa cancercellens delning och dess förstärkningssystem, vilket behövs för att behandlingen ska bli tillräckligt effektiv. Forskningsresultaten publiceras i den vetenskapliga tidskriften Oncogene.

MYC är ett protein som kan binda till specifika platser i genomet (DNAt) inne i cellens kärna och som på så sätt styr produktionen av ett flertal viktiga gener. MYC är ofta överproducerat i aggressiv cancer av typen medulloblastom, som är den vanligaste formen av elakartade hjärntumörer som drabbar barn. MYC-proteiner styr cancerns tillväxt genom att först dirigera proteiner som styr cellcykeln att öka celldelningen och sen skruva upp olika förstärkningssignaler i cancercellen som gör den ännu farligare. Trots att MYC-proteiner är inblandade i nästan hälften av all typ av cancer hos människa, finns det idag inga effektiva läkemedel som, var för sig, på ett direkt sätt kan hämma dem.

Forskningsgruppen, som letts från Uppsala universitet, testade först ett läkemedel som hämmar proteinet CDK2 som i sin tur styr cellcykeln hos delande cancerceller. Läkemedlet visade sig bromsa cellcykeln men kunde även effektivt hämma MYC i hjärncancerceller. Men endast i kombination med en så kallad BET-hämmare, en substans som hindrar att MYC förstärker andra gener i cellen, blev effekten tillräckligt stark för att slå ut cancerns tillväxt ordentligt. De båda substanserna testades i olika modellsystem som drivs av MYC-proteiner och direkt på odlade hjärncancerceller från patienter med onormalt höga nivåer av MYC-proteiner.

– Vi såg att substanserna som användes i behandlingen tog sig över blodhjärnbarriären vilket gör att de faktiskt tar sig fram och kan attackera tumörcellerna i hjärnan. Blodhjärnbarriären omsluter våra hjärnor och stänger normalt ute onödiga eller potentiellt farliga substanser, inklusive många typer av läkemedel att nå in till hjärnan. Att ett läkemedel tar sig ända fram till sitt mål i hjärnan är förstås en förutsättning för att de ska kunna användas effektivt i klinisk behandling av dessa patienter, säger Fredrik Swartling, docent på institutionen för immunologi, genetik och patologi på Uppsala universitet som ledde studien.

Läkemedlet som hämmar CDK2 prövas redan kliniskt för andra typer av cancer, men BET-hämmaren har inte tillräckligt stabila egenskaper i kroppen vilket krävs för att den ska kunna användas som ett läkemedel. I avsaknad av en mer stabil BET-hämmare som tar sig över blodhjärnbarriären är det än så länge inte är möjligt att testa denna kombination på patienter med medulloblastom.

Resultaten, som publicerats i den vetenskapliga tidskriften Oncogene visar trots allt att denna kombination är mycket effektiv för de allvarligaste typerna av hjärntumörer som har höga nivåer av MYC.

För mer information kontakta Fredrik Swartling, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, tel: 018-471 4868 e-post: fredrik.swartling@igp.uu.se

Bolin et al. Combined BET bromodomain and CDK2 inhibition in MYC-driven medulloblastoma.https://www.nature.com/articles/s41388-018-0135-1 

Källa: Uppsala universitet

Tydlig effekt av ny medicin mot svår muskelsjukdom

Ett nytt läkemedel mot den svåra muskelsjukdomen spinal muskelatrofi har visat sig ge så goda effekter på små barn att en internationell studie avbrutits i förtid. Ett team vid Sahlgrenska akademin står för den svenska delen av prövningen som presenteras i The New England Journal of Medicine (NEJM).

– Det här är en viktig studie, den visar att läkemedlet gör att barnen utvecklar sina motoriska färdigheter och att också överlevnaden påverkas, säger Mar Tulinius, professor i pediatrik vid institutionen för kliniska vetenskaper, och överläkare på Drottnings Silvias barn- och ungdomssjukhus.

Varje år får ett tiotal barn i Sverige spinal muskelatrofi varav hälften drabbas av den svåraste formen, SMA typ 1. Barnen insjuknar före sex månaders ålder och lär sig aldrig att sitta utan stöd. Bara ett fåtal överlever sin 2-årsdag. De dör oftast av andningssvikt eftersom även lungmuskulaturen förtvinar. Andningshjälp kan förlänga livet med några år.

– Barnen blir slappa, kan inte röra benen och förlorar styrkan i armarna. Har de tidigare kunnat rulla runt så tappar de den förmågan. Sjukdomsförloppet går snabbt och ju tidigare man insjuknar ju sämre är prognosen, säger Mar Tulinius.

Avsevärd förbättring

Den aktuella studien omfattade totalt 122 barn i världen. De var upp till sju månader gamla när de kom in in i studien. Två tredjedelar fick läkemedlet Nusinersen, även kallat Spinraza, medan en tredjedel fick placebo.

På varje lärosäte som deltog fanns en grupp läkare och annan vårdpersonal som utförde behandlingen i form av injektioner direkt in i ryggmärgsvätskan. Barnen i placebogruppen gavs nålstick genom huden på motsvarande ställe, och plåstrades om. Föräldrar och forskningsledare visste inte vilka barn som tillhörde vilken grupp.

Resultaten visar att 51 procent av barnen som fick läkemedlet förbättrades avsevärt. Tidigare förlorad motorik kom tillbaka, barnen utvecklades och överlevnaden förbättrades. Dessutom visade studien att ju tidigare behandlingen inleddes desto bättre effekt hade läkemedlet.

Bland barnen som gavs placebo skedde ingen som helst förbättring. Efter en så kallad interimanalys, en avstämning i mellantid, avbröts studien av etiska skäl.

Dyra läkemedel

Det är en drygt tjugo år gammal genetisk upptäckt som banat väg för läkemedlet. Behandlingen leder till ökad produktion av ett äggviteämne som barnen saknar, ett protein som krävs för att de motoriska nervcellerna i ryggmärgen ska fungera.

Sannolikheten för att ett barn ska få spinal muskelatrofi är 25 procent, om båda föräldrarna är anlagsbärare. Det handlar om en mycket ovanlig diagnos, och därmed höga kostnader per patient för läkemedelsutveckling.

Sverige har nyligen gett medicinskt klartecken för preparatet. Kostnaderna – 3,2 miljoner kronor för de inledande doserna och sedan 2,4 miljoner per år – är dock under diskussion.

– Det ligger inom ramen för många andra dyra särläkemedel, men vi får se vilka rekommendationer man kommer fram till, säger Mar Tulinius.

Titel: Nusinersen Versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy (se www.nejm.org eller mejla presskontakt för exakt länkadress)

Källa: Sahlgrenska sjukhuset

Nu utvärderas nya läkemedel mot barncancer

Att ge nya läkemedel till barn med cancer har länge varit svårt. På grund av bristen på cancerläkemedel för barn har man i många fall istället behandlat barn med vuxenmediciner. Men nu har barncancervården inom Sahlgrenska Universitetssjukhuset tagit ett stort kliv i rätt riktning, när man godkänts som kliniskt prövningscentrum för att utvärdera läkemedel på barn. 

– Detta är en stor framgång för barncancervården i Sverige, säger Karin Mellgren, sektionschef på Barnmedicin på Drottning Silvias Barn- och ungdomssjukhus. Det innebär att vi nu kan öppna läkemedelsstudier för nya läkemedel inom barncancerområdet. Vi kan erbjuda inte bara våra egna patienter tillgång till nya läkemedel i de fall de konventionella läkemedlen inte räcker till, utan också ta emot patienter från övriga Sverige och Norden för denna typ av studier.

Genom medlemskapet i den internationella organisationen ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer) förenklas samarbete över gränserna. ITCC har skapat ett nätverk av kliniker för att underlätta kliniska studier på barn. Dit kan läkemedelsföretagen vända sig för att få namn på godkända prövningscenter.

För att få verka som kliniskt prövningscenter genom ITCC krävs en ackreditering som visar att rätt förutsättningar finns, och en sådan har barncancervården på Sahlgrenska Universitetssjukhuset nu fått. I Stockholm är enheten HOPE (Hematologisk Onkologisk Prövningsenhet) på Astrid Lindgrens Barnsjukhus också godkänd som ITCC-center, vilket betyder att man räknar med att kunna ha ännu tätare samarbete mellan de två klinikerna.

–  Vi arbetar idag med flera andra barncancerkliniker runt om i Sverige och samarbetet kommer, som vi ser det, fördjupas över tid. Vi arbetar sen flera år för att samordna barncancervården i så stor utsträckning som möjligt så att vi kan erbjuda alla barn den specialiserade vård de behöver. Att vi nu kan utföra kliniska studier på barn kan på sikt innebära en konkurrensfaktor för Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, avslutar Karin Mellgren.

Fakta: Behandling av barncancer
Behandling av barncancer har under de senaste 30 åren varit en stor medicinsk framgång och idag överlever cirka 80 procent av de barn som diagnosticeras med cancer. Men för att kunna bota de sista 20 procenten, de svårast sjuka, behövs nya läkemedel som är särskilt riktade mot barncancer. Idag ger man i många fall barn samma läkemedel mot cancer som vuxna, men i lägre doser.

Bristen på barncancerläkemedel beror delvis på att det varit svårt att testa nya läkemedel på barn med cancer, av flera anledningar. En anledning är att läkemedelsutveckling är dyrt, och eftersom det finns relativt få barncancerpatienter har inte läkemedelsbolagen sett det som tillräckligt lönsamt att ta fram särskilda cancerläkemedel för barn, utan istället satsat på läkemedelsstudier för vuxna.

Genom ITCC finns nu en möjlighet för den medicinska expertisen och läkemedelsindustrin att mötas, för att möjliggöra säkra, effektiva och innovativa behandlingar för barn med cancer.

Källa: Sahlgrenska Universitetssjukhuset